Знайдено зв`язок між двома маркерами хвороби Альцгеймера

Британським вченим вдалося з’ясувати, як накопичення бета-амілоїду зовні від нейронів викликає агрегацію тау-білка всередині них. Виявилося, що посередником між ними служить рецептор до норадреналіну на нейронах: зв’язуючись з ним, бета-амілоїд викликає фосфорилювання тау, який потім зливається в грудки. Ймовірно, це пояснює, чому ліки від хвороби Альцгеймера, спрямовані на боротьбу з бета-амілоїдом, виявилися неефективні. Робота опублікована в журналі Science Translational Medicine.

Двома головними знаряддями хвороби Альцгеймера служать бета-амілоїд і тау-білок – молекули, які утворюють поза- і внутрішньоклітинні агрегати відповідно і призводять до загибелі нейронів. Обидва типи агрегатів незмінно супроводжують хворобу Альцгеймера, проте як саме вони пов’язані один з одним, досі нез’ясовано. Відомо, наприклад, що бета-амілоїд якось провокує накопичення тау в клітинах. Але з огляду на те що він накопичується зовні від них, а тау присутній тільки всередині, можна припустити, що є якийсь спеціальний механізм, за допомогою якого амілоїд передає сигнал всередину клітини.

Група дослідників під керівництвом Цинь Ваня з Університету Алабами в Бірмінгемі вивчала, як хвороба впливає на норадренергічні нейрони, які дегенерують ще на ранніх її стадіях. Вчені виявили, що в мозку людей, які померли від хвороби Альцгеймера, в порівнянні з контролем (людьми зі здоровим мозком, загиблими з інших причин) на цих клітинах набагато активніше (p <0,01) працюють рецептори α2AAR. Вони сприймають на нейромедіатор норадреналін, який передає сигнал в адренергічних нейронах і відповідає за реакцію на стрес, в тому числі збудження та агресію.

Вчені вирішили відтворити свої спостереження на мишах. Незважаючи на те, що миші хворобою Альцгеймера не страждають, у них можна викликати схожі симптоми та накопичення бета-амілоїду в нервовій тканині. І у цих мишей теж α2AAR-рецептори працювали активніше, ніж у звичайних тварин: вони сильніше реагували на ті ж дози норадреналіну (p <0,01). При цьому кількість рецепторів на клітинах у них було таким же, як і в контролі.

Тому дослідники припустили, що бета-амілоїд якимось чином діє на ці рецептори. Помітивши обидві молекули флуоресцентними барвниками, вони, дійсно виявили, що бета-амілоїд знаходиться на поверхні клітини поруч з рецептором. Причому він вибірково зв’язувався тільки з цим типом рецептора, ігноруючи інші адренергічні рецептори.

Потім дослідники перевірили, який саме сигнал бета-амілоїд передає всередину клітини. Вимірявши активність різних кіназ які передають сигнал, вони виявили, що інтенсивніше всього працює кіназа GSK3. Крім того, під дією бета-амілоїду в клітинах починав накопичуватися фосфорильований тау-білок – форма, яка передує агрегації тау та утворенню згубних грудок. Коли ж роботу GSK3 вибірково вимикали, фосфорилювання тау не відбувалося. Так вчені підтвердили, що бета-амілоїд діє через адренорецептори на GSK3, яка запускає фосфорилювання тау. Коли ж адренорецептори заблокували, то більшість ефектів бета-амілоїду вдалося повернути назад: GSK3 не працювала, тау НЕ фосфорильованій, і у мишей навіть покращилися когнітивні функції, наприклад, вони майже у два рази швидше вибиралися з води на суху платформу.

Таким чином вчені вибудували «місток» між двома білками хвороби Альцгеймера: виявилося, що бета-амілоїд використовує систему стрес-сигналізації у своїх цілях, викликаючи накопичення агрегатів всередині клітини. Крім того, ця знахідка може пояснити, чому більшість ліків проти хвороби Альцгеймера досі були не ефективні. Багато з них розраховані на знищення бета-амілоїду, проте навіть в невеликих концентраціях його досить, щоб запустити в нейронах патологічні процеси.

посилання на оригінальну статтю:
https://stm.sciencemag.org/content/12/528/eaaw7905