Аутозапальні захворювання

autozapalni-zahvoruyvannyaДиференційна діагностика при лихоманках неясного ґенезу завжди являє значні труднощі для клініциста. Причинами такої лихоманки можуть бути інфекційні, онкологічні, аутоімунні захворювання. Крім того, в якості можливих причин довготривалої лихоманки, особливо при рецидивуючому її характері, розглядаються так звані періодичні синдроми.

Вивчення природи періодичних синдромів лихоманки показало, що в їх основі лежить гіперактивація неспецифічного (вродженого) імунітету, що призводить до розвитку спонтанного системного запалення, з лихоманкою і залученням багатьох органів, але при цьому відсутні аутоантитіла чи будь-які інші ознаки аутоімунітету. На основі цього спостереження був запропонований термін «аутозапальні захворювання/синдроми». Наявність у хворих клініки періодичної гарячки дала попередню назву цій групі захворювань — “синдроми періодичної гарячки”. Аутозапальні синдроми належать до групи системних захворювань.

В даний час аутозапальні синдроми є предметом активного вивчення у всьому світі. Якщо спочатку в цю групу були включені лише захворювання з генетичними дефектами, що обумовлювали дисрегуляцію вродженого імунітету, то зараз список доповнений ідіопатичними, а також полігенними захворюваннями, що мають риси аутозапалення. Єдиної класифікації аутозапальних синдромів немає, список цих захворювань постійно поповнюється.

  1. Спадкові синдроми з періодичною лихоманкою:

—    Сімейна середземноморська лихоманка

—    Періодичний синдром, асоційований з рецептором фактору некрозу пухлин (TRAPS)

—    Гіпер IgD-синдром

  1. Інші моногенні аутозапальні синдроми:

—    кріопирин-асоційовані періодичні синдроми:

  • Сімейний холодовий аутозапальний синдром
  • Синдром Макл-Уелса
  • Синдром CINCA / NOMID (хронічний малюковий нейрон-шкірно-артикулярний синдром)

—    Піогенний стерильний артрит, піодерма гангренозум та акне синдром (PAPA-синдром)

—    Ювенільний системний гранулематоз (синдром Блау)

—    Дефіцит антагоніста рецептора ІЛ-1

—    Мевалонова ацидурія

—    Синдром Маджид

—    Хронічний рецидивуючий мультифокальний остеомієліт

  1. Неспадкові або полігенні розлади:

—    Синдром Шнітцлера

—    Хвороба Бехчета

—    Синдром періодичної лихоманки, афтозного стоматиту, фарингіту та аденіту (PFAPA синдром, синдром Маршалла)

—    Ювенільний ревматоїдний артрит з системним початком

—    Хвороба Стилла з початком у дорослому віці

Аутозапальні захворювання являються досить рідкісними захворюваннями, практично усі вони розпочинаються у дитячому віці.

Розглянемо деякі з них.

Сімейна середземноморська лихоманка (ССМЛ) (пароксизмальний полісерозит, сімейний рецидивуючий полісерозит, періодична хвороба (ПХ)).

Це спадкова хвороба, що зустрічається серед осіб, які належать до середземноморських етнічних груп (євреї-сефарди, араби, турки, вірмени, італійці), що характеризується короткими нападами лихоманки, викликаними індукованими нейтрофілами запаленням серозних оболонок з поступовим розвитком амілоїдозу нирок.

Генетична основа захворювання — мутації в гені MEFV, що кодує синтез регуляторного білку пирину. Пирин є протизапальними агентом.

Рецидивуюче запалення, котрим характеризуються напади «періодичної хвороби» (ПХ), пов’язують з дегрануляцією клітин, відповідно, діють імунологічні механізми алергічного або неалергічного типів. Внаслідок зменшення або відсутності протизапального ефекту пирину у крові активізується протизапальний цитокін — інтерлейкін-1 (IL-1), що призводить до накопичення в крові запальних білків, у тому числі С-реактивного білка , α1- глобуліну. Останній білок і є попередником АА-амілоіду і призводить до розвитку амілоїдозу при ССМЛ.

Напади лихоманки частіше проявляються у перші 20 років життя, рідше — в похилому віці. Частота та тривалість нападів різна: у одних виникають один раз у 2 тижні, у інших можуть бути один раз на рік. У деяких осіб напади не повторяються роками. Як правило, вони не спостерігаються у період вагітності.

Гострі напади проявляються раптовим підйомом температури тіла — до 39-40°С. Температура зазвичай поєднується з ознаками серозиту. Найчастіше (майже у 95%) має місце ураження черевної порожнини з картиною перитоніту. Часто це локальний біль, який потім розповсюджується на всю черевну порожнину. Одночасно може розвинутись дефанс (напруження) м’язів живота з картиною завороту кишок.

У багатьох хворих можуть бути прояви плевриту та артриту. При довготривалих частих нападах можуть відмічатися такі ж зміни, як і при деформуючому остеоартриті. У 25% пацієнтів може проявитися вузлувата ерітема.

Діагностичними критеріями пропонуються наступні.

Критерії здогадного діагнозу:

— періодично загострено виникаючі фебрильні синдроми перитоніту та/або плевриту (артриту) з настанням ремісії в термін до 1 тиж. Навіть без усякого лікування;

— в певній мірі значимість етнонаціональної належності;

— достатньо часто зустрічаються ознаки спадкового характеру хвороби;

—  для жіночої статі — ремісія під час вагітності і рецидиви після пологів;

—  позитивна проба з внутрішньовенним введенням метарамінола ( при введенні цього препарату у хворих виникає типовий напад ПХ, чого не спостерігається у здорових людей).

Верифікуючі критерії: виявлення мутації гену MEFV.

Проведення молекулярно-генетичних досліджень при відсутності «великих» і наявності тільки додаткових критеріїв ПХ (наприклад, належність до певної етнічної групи) або лабораторної та ультразвукової симптоматики найбільш тяжкого ускладнення даного захворювання — амілоїдозу нирок дозволяє іноді вперше поставити діагноз.

Часом зустрічаються пацієнти з ПХ, що протікає у вигляді лихоманки без тканинних уражень. У цьому випадку нерідко встановлюють діагноз «лихоманка неясного ґенезу».

У хворих без амілоїдозу прогноз для життя сприятливий. Розвиток амілоїдозу може призвести до інвалідності у зв’язку з нирковою недостатністю.

 Періодичний синдром, асоційований із дефектом рецептора фактора некрозу пухлин (TRAPS) .

Це рідкісний синдром періодичної гарячки з аутосомно-домінантним типом успадкування, спричинений мутацією в гені розчинного рецептора фактора некрозу пухлин суперсімейства 1А TNFRSF1A/ Синдром відомий під іншими назвами: сімейна ірландська гарячка, сімейна періодична гарячка та аутосомно-домінантна рецидивна гарячка. У розвитку захворювання важливу роль відіграє порушене гальмування запалення, оскільки при дефіциті/дефекті розчинного рецептора TNF вчасно не блокується, а запалення стає неконтрольованим. До переліку симптомів входять:

—                  короткі повторні епізоди фебрильної лихоманки, що тривають протягом 4-6 днів і поєднуються з сильним болем у животі, нудотою та блюванням;

—                  виникнення олігоартритів, міалгії;

—                  висипи на шкірі;

—                  кон’юктивіт та однобічний периорбітальний набряк.

Епізоди хвороби інколи тривають до 3 тиж. і більше. До провокуючих факторів належать фізичне навантаження, емоційний стрес. Амілоїдоз розвивається у 25% пацієнтів.

При діагностиці відмічається підвищення показників, характерних для запалення у період нападів хвороби, але специфічною ознакою є зниження рівня розчинного рецептора TNF1А та підвищення рівня TNF.

 Синдром Макла-Уелса.

 Це аутосомно-домінантне захворювання, що характеризується мутацією гена кріопирину CIAS1. Переважна етнічна розповсюдженість — народи Північної Європи. Для цього синдрому типовий широкий спектр ознак, що включають:

–                   рецидивуючі епізоди лихоманки тривалістю 24 — 48 годин;

–                   висипка по типу кропивниці;

–                   кон’юктивіт;

–                   нейро-сенсорна приглухуватість;

–                   головний біль та набряк соска зорового нерву ( в окремих випадках);

Основне ускладнення — АА-амілоїдоз (20-40%). Діагностика та лікування цього захворювання дуже складні. Його розпізнавання ґрунтується на наявності вищеназваних ознак.

Синдром періодичної лихоманки з афтозним стоматитом, фарингітом і шийним лімфаденітом (синдром Маршалла)

 Синдром Маршалла є досить розповсюдженим станом у дитячому віці, але його eтіологія та патогенез до цього часу невідомі. Він характеризується епізодами лихоманки, що продовжуються 3-6 днів з повторенням кожні 3-8 тижнів і зв’язані хоча б з однією з трьох ознак: афтозний стоматит, шийний лімфаденіт і фарингит. Виникає захворювання у віці до 5 років і, як правило, завершується у підлітковому віці. Це доброякісна хвороба.

Системний ювенільний артрит.

Є найважчою формою серед усіх варіантів перебігу ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА).У хворих, зокрема, у дітей з системним ЮІА (сЮІА) в активному періоді хвороби виявлено суттєве підвищення рівня IL-6, IL-1 та IL-1Ra в сироватці крові. Цитокінова дисрегуляція у вродженому імунітеті з підвищенням рівнів IL-6 та IL-1Ra є ключовим механізмом патогенезу у хворих на сЮІА. Захворювання діагностують за наявності:

—                   персистуючої гарячки 39°С і вище тривалістю довше двох тижнів;

—                   артриту одного і більше суглобів довше 6 тижнів;

—                   висипання;

—                   лімфаденопатії;

—                   перикардиту;

—                   гепатоспленомегалії.

Типовим для сЮІА є наявність у лабораторних обстеженнях нейтрофільного гіперлейкоцитозу, гіпертромбоцитозу, а також позитивних показників гострої фази запалення. Підвищення рівнів IL-6 та IL-1Ra можна використовувати для верифікації діагнозу системного ювенільного ідіопатичного артриту.

Аутозапальні синдроми є моногенними захворюваннями, що об’єднують синдроми періодичної гарячки.

Література:

  1. Аутозапальні захворювання // Дитяча імунологія / За ред. Л.І. Чернишової, А.П. Волохи. — К.: Медицина, 2013. — С.409-421.
  2. Бойко Я.Є. Кріопірин-асоційовані синдроми: представлення клінічних випадків / Я.Є. Бойко // Львівський медичний часопис. — 2013. — №4. — С.86-93.
  3. Бойко Я.Є. Імунологічні докази автозапального генезу системного ювенільного ідіопатичного артриту / Я.Є. Бойко, В.П. Чернишов // Львівський медичний часопис. — 2013. — №3. — С.47-52.
  4. Больбот Ю. Аутовоспалительные синдромы как причина рецидивирующей лихорадки у детей / Ю. Больбот, Т. Бордий, Л. Ярченко // З турботою про дитину. — 2014. — №1. — С.29-33.
  5. Лыкина О. Периодическая болезнь: возможности диагностики / О. Лыкина, О. Ветчинникова, И. Крейк // Врач. – 2014. – №9. – С.27-29.
  6. Майданник В.Г. Современные аспекты синдрома периодической лихорадки с афтозным стоматитом, фарингитом и шейным лимфаденитом (синдром Маршалла) у детей / В.Г. Майданник // Межд. журн. педиатрии, акушерства и гинекологи. – 2013. – №3. – С.63-74.
  7. Особенности течения ангиопатии при системных аутоиммунных ревматических заболеваниях / О. В. Синяченко [и др.] // Український терапевтичний журнал. — 2017. — № 2. — С. 33-39
  8. Рамеев В.В. Синдром Макла-Уэллса, обусловленный новой мутацией криопирина: успешное лечение антагонистом интерлейкина-1 / В.В. Рамеев, Л.В. Козловская, М.В. Богданова // Терапевт. архив. — 2012. — №6. — С.53-60.
  9. Роль мініінвазивних методів в діагностиці аутоімунних захворювань з ураженням органів дихання / М. С. Опанасенко [та ін.] // Клінічна хірургія. — 2017. — N 5. — С. 42-45.
  10. Шамов И.А. Семейная средиземноморская лихорадка (пароксизмальный полисерозит, семейный рецидивирующий полисерозит, периодическая болезнь) / И.А. Шамов // Клинич. медицина. – 2014. – №3. – С.31-34.